罕见病与孤儿药概述---各国政策条件下的发展情况及中国罕见病发展历史现状和展望（作者：张伟光）
一、罕见病
顾名思义，罕见病是指那些发病率极低的疾病。罕见疾病又称“孤儿病”，在中国没有明确的定义。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰-1‰的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。
不同时间和地区，罕见病的界定标准会有所变化。例如，艾滋病一度被定为罕见病。又如，地中海贫血病，在北欧地区也曾被定为罕见病。现在，这两种疾病都已是常见病。
根据美国国立卫生院的统计，目前已有6500种疾病被确定为罕见病。对于罕见病，目前我国尚无官方的权威定义，因为中国对罕见病的发病情况尚不十分清楚，而国外数据不一定适合中国国情，这也是目前中国罕见病政策制定的困难和瓶颈。
我国现阶段罕见病患者就超过千万人之多。但是在罕见病防治救助方面的工作，我国进展缓慢，对罕见病药品的研发、引进、生产、销售等环节缺少政策支持，造成国内罕见病药品研制产业存在空白。
国内较为人熟知的罕见疾病包括：苯丙酮尿症、地中海贫血、成骨不成症（俗称玻璃娃娃）、高血氨症、有机酸血症、威尔森氏症等。
二、孤儿药
"孤儿药"用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为"孤儿药"。目前我国对于"孤儿药"的研发仍处于一片空白，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。
2.1药品现状
在目前确认的五六千种罕见病中，绝大部分都是无药可治的，只有少部分有药可治，但是这部分"孤儿药"价钱却非常昂贵，一般的家庭难以承受巨大的经济压力。以治疗"戈谢病"的药物为例，一年的治疗费用约为20万美元，昂贵的治疗费用让许多患者只能放弃治疗。
而"孤儿药"由于市场需求少、研发成本高，制药企业无利可图也不去生产，结果造成很多罕见病患者无药可用。
2.1.1美国开发孤儿药
1） 立法完善，鼓励政策多
美国在1983年就通过了孤儿药立法案，至今做过多次修订，从法规政策体系来讲相对完善。孤儿药法案以及鼓励政策也为企业开发孤儿药带来了动力。
美国的孤儿药鼓励政策总结如下：
l 税务优惠 （Tax Credit）：50% 孤儿药临床研究费用，20年有效
l 免除NDA审批费（User Fee）：$220万/药（2014年）
l 相对容易征召到受试病人（相对欧洲和澳大利亚）
l R&D补助
自1983年以来, FDA补助了500项临床研究;其中有45个孤儿药已经获得FDA的上市批准。
FDA对孤儿药的补助预算：≈ $1410万/财政年 (其中，I期临床研究最多可拿到 $25万/年 x 3年的补助；II期、III期临床最多可拿到 $50万/年 x 4年的补助。)
l 7年行政保护（市场独占）
从NDA/BLA批准开始算起
l 该药的专利状况不影响该药的行政保护
在行政保护期间，FDA禁止受理具有同样适应症的同一分子结构
l 优先评审券（Priority Review Voucher）
FDA用于奖励开发儿童罕见病用药的厂家使用：评审周期缩短（10月、6月），
可用于持有厂家之任何药物的审批，这种优先审评券具有很高的价值，并且可以转让
2） FDA审评孤儿药的经验
FDA有着丰富的孤儿药审评经验，截止到2015年6月，共认定孤儿适应症3463例，批准494例。而且FDA对孤儿药的评审具有高度的灵活性。从评审时间来看，孤儿药平均获批时间约是非孤儿药的80%。由于孤儿药的自身特点，很容易得到FDA在药物开发和审评方面的支持，尤其突破性治疗。
2.1.2. 美国开发孤儿药的策略
1）策略一：药物先开发孤儿适应症，再开发普通适应症
案例： Rituximab是经典的单抗 抗癌药物，它在1997年被FDA批准用于治疗罕见病——非霍奇金淋巴瘤（NHL），此后，也被批准用于治疗最为常见的成人白血病——慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。
点评：药物首先作为孤儿药来开发，开发周期短，投入小，而且享受政策优惠和7年的市场独占期；然后通过增加新适应症的方法来扩大市场占有。
2）策略二：药物重定位（Drug Repurposing）： 老药新用
案例1: FDA批准的药物，寻找新的孤儿适应症
Sildenafil（西地那非）最开始作为治疗心血管疾病药物研发。研发过程中发现ED适应症，开发成抗ED药物（Viagra），专利到期前，重定位为治疗罕见肺动脉高压药物（Revatio）
案例2：重定位已经终止研究的老药，开发新的孤儿药适应症
Thalidomide（沙利度胺）最先作为镇静剂，由于著名的反应停事件被叫停。在1995和1998年，分别被批准用于治疗罕见病麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤。
点评：药物重定位，由于具有已获批的安全性数据和已掌握的生产过程，因而大大缩短研发周期和风险，同时延长了药物生命周期，创造了更多产品价值。为了支持药物重定位开发，FDA设有罕见病重定位数据库（RDRD/Rare Disease RepurposingDatabase）以供参考。目前FDA批准的同时拥有孤儿适应症和普通适应症的药物共有51种。
3）其他策略
对于小型药企，首先开发孤儿药也是在专利保护不足情况下的一种保护性策略
被FDA批准的药物相对比较容易进入其他市场
罕见病是区域性概念，在美国定义为罕见病，在其他国家也许是大病。因此在美国开发的孤儿药在中国的潜在市场可以是很大。例如：肝癌（美国患病率：50734 in 2012）vs 肝癌 （中国占全球发病率的50%；全球发病率≈780,000）
2.2日本
日本的医疗保健已经处于世界最高水平。日本人医疗保健的年支出达到了3000亿美元。虽然这个数字比美国人的1.8万亿美元要少得多，但随着人口老龄化的加剧，对更好、更安全药物的需求正在继续增长，因此，日本厚生劳动省(MHLW)已经越来越意识到改善药品监督管理和提高药品安全的迫切性。
日本厚生劳动省于1993年开始实施"孤儿药"发展计划。该计划主要是为那些维持生命必须的、无利润的药物提供支持。迄今为止，日本厚生劳动省已经指定了182个"孤儿药"，其中97个是作为新药批准的。
"孤儿药"发展计划的优厚条件已令国外的"孤儿药"研发企业趋之若鹜。目前日本指定的182个"孤儿药"中，超过半数都是外国企业研发的。这进一步表明了外国公司充分利用了日本的"孤儿药" 发展计划。目前日本上市的"孤儿药"大部分是用于治疗感染性疾病、血液系统疾病、神经肌肉病和比较普遍的儿科疾病。
在日本只有符合下列条件的药物才能被指定为"孤儿药":
l 在日本的患者要在50000人以下，而在美国是200000人以下;
l 必须是目前在日本还没有其他治疗方法的疾病，或是此药物更优于目前的临床用药;
l 申请时需要提交清楚的产品开发计划和支持此药物在日本上市的科学依据。
如果一个制药企业的药物获得了"孤儿药"的身份，它将会得到如下好处:
l 日本厚生劳动省将为"孤儿药"申请者提供免费的咨询服务;
l 申请者在收集支持性数据时将会得到日本政府的资助，这些数据包括了临床试验、"桥接"研究数据等，特别是申请者将会获得相当于临床费用50%的财政补助，免征其相当于开发费用6%的税和10%的法人税;
l 申请者将会获得快速审批，理论上，快速审批需要10个月，而正常审批至少需要12个月;
l 申请者将可能获得10年的市场独占期;
l "孤儿药"的更新周期为10年，而其他药物为6年。
2.3韩国
韩国目前的医药市场规模为65亿美元，在亚洲是继日本和中国之后的第三大医药市场。 韩国医药市场近几年以7%~9%的速度稳步增长。韩国食品药品监督管理局正在与国际接轨，改善国内的药品管理法规。
韩国供应"孤儿药"的机构是制药企业或韩国"孤儿药中心"。2002年10 月，韩国批准了超过130个"孤儿药"上市。
药品要想在韩国被授予"孤儿药"身份需要满足如下条件:
l 发病人数少于20000 人，目前没有合适的方法治疗的疾病;
l 如果是韩国国内生产的药物，总产值必须少于500万美元。如果是国外制造的进口药物，其进口总额也要少于 500万美元。
"孤儿药"的审批需要6~9个月。根据韩国政府的规定，获得批准的"孤儿药"能有6年的市场独占期。一般而言，韩国补偿1/2~1/3的"孤儿药"费用和看病费用。
新加坡人口少，经济发达，具有高度发达的医疗保健体系。新加坡被许多医药公司认为是亚洲的中心。许多大型制药企业如辉瑞、葛兰素史克已经在新加坡成立了分支机构，并开始扩展他们的制造基地和研发机构。
2004年1月，新加坡医药管理局成立。医药管理局由此前的药品管理中心和药品评价中心组合而成，其使命是对药品的注册和评价流程进一步简化和合理化。但是，新加坡在"孤儿药" 这部分的法规并未激活。"孤儿药"在新加坡尚没有100%的明确定义。因此，罕用药物要想在新加坡获得"孤儿药"身份会面临许多困难。
在新加坡要支持一只药物成为"孤儿药"必须具备如下条件:
l 药物必须用于治疗威胁生命的疾病，并且在治疗中起到决定性作用;
l 疾病只能影响到极少数人;
l 必须提供对发病率的初步估计。
如果药物能满足上面所有的条件，新加坡卫生部将会给予该药物"孤儿药"身份，审批时将获得最高优先权。"孤儿药"能获得10年的市场独占期。但迄今为止，对"孤儿药"的补偿机制对新加坡政府来说仍然是一种挑战。
中国香港人口少，但是经济比较富裕。香港地区的医疗保健水平是亚洲最好的。香港医药市场规模为16 亿美元。然而，虽然目前香港也有本土的药厂，但其最先进的药物基本都从国外进口。
在香港，"孤儿药"申请者可以通过新化学实体注册程序注册"孤儿药"。这类化学实体必须是新的、生命必须的。这种药物将会立即进入程序，并获得药品注册委员会快速审批的身份。该委员会每年开会4次，因此，申请者必须在委员会开会之前的数周内提交申请资料，这样就能缩短审批时间。第二种申请适用于那些不符合新化学实体申请要求，按照正常的注册程序进行，需要6~9个月。
2000年2月9日，台湾"立法院"开始实施 "孤儿药"法案。该法案主要是为了提高对罕有疾病的诊断、治疗和预防，让病人更容易获得治疗罕有疾病的药物。该法案对供应、生产和研发"孤儿药"起到很好的促进作用。为了实现该法案，台湾专门成立一个委员会对"孤儿药"进行审查。如果一只"孤儿药"已经获得美国FDA的批准，那么在台湾地区上市可以免做临床。但提交"孤儿药"申请的机构必须是企业在台湾设立的子公司。台湾地区的销售商、办事处或独立的第三方组织也可以提交"孤儿药"申请。
完成"孤儿药"的审查大约需要6~10个月的时间。在台湾，获得批准的"孤儿药"可以享受10年的市场独占期。在此期间，台湾地区的卫生部门不再接受类似药物的申请。但是，只有在台湾罕有疾病预防和医学法律部门给予界定为"孤儿药"的，病人才能获得全部补偿。由于"孤儿药"比较昂贵，医院往往不会在未收到医疗保险机构提前补偿的情况下为病人提供药物。
一般说来，台湾对许多罕有疾病都能提供补偿，且补偿水平还是比较合理的。补偿包括了治疗费用和去诊所看病的费用。目前有许多病人团体已经成功地游说政府提供类似的补偿资金。
在中国的医药市场上，国内药物研发者更多关注的是常见病和多发病的药物研发，而忽视了"孤儿药" 的开发，反之，国外药企的"孤儿药"则长驱直入，造成了很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。
幸运的是，中国政府已经开始意识到这一问题。今后，中国的"孤儿药"市场将会得到快速的增长。
三、中国罕见病领域的发展现状。
3.1 罕见病无定义 政策法规无以立
虽然医学界，科学界，包括政府相关的专家学者都在大力推进中国的罕见病立法，但是相关政策的出台仍然遥遥无期。
首先，中国官方没有罕见病的定义，尽管中华医学会遗传分会曾定义罕见病为患病率五十万分之一，发病率是万分之一。
其次，流行病学数据的缺失则是导致我国罕见病政策难产的另一大原因。现有的流行病学数据失真严重、数据结构肤浅、研究薄弱、隐私保护性差，获取本土化的流行病学数据工程浩大，短期内难以完成。
3.2 国外孤儿药研发如火如荼 国内寥寥无几
得益于价格管理、基金资助，税务减免以及市场独占期上等多重优惠政策，欧美生物医药企业已然成为孤儿药研发市场的中流砥柱。投资孤儿药对于“利润”为大的药企而言，可谓是一笔风险小、收益大的买卖。
EvaluatePharma预测到2020年，孤儿药全球年销售额将达到1760亿美元，其增长率将是所有处方药市场增长率的两倍，并且孤儿药在世界处方药市场的份额（不计仿制药）将达到19.1%。
根据目前的上市情况统计，近五年批准上市的47个孤儿药中，有9个是由辉瑞等大型跨国药企研发，其余都来自于中小型企业，中小型企业生产了超过70%的孤儿药。
反观国内，中小型企业占据了中国医药市场的半边天，然而无论是研发改良还是仿制，国内药企蜂拥研究临床中需求量大的产品，相同的产品有几十甚至上百个，造成了资源极大的浪费，而罕见病病人却无药可医。
3.3 药品审评积压严重 孤儿药绿色通道何时出？
国务院在“十二五”规划中提出鼓励罕见病用药的研发，CFDA出台的一系列新药审批改革文件中均提到了针对罕见病等特殊群体用药给予加快审评、优先审评，但是这些利好政策对于加快孤儿药产品引入中国市场却并没有起到实质性作用：
一方面是这些政策缺乏细则，具体部门不了解如何执行操作；
另一方面我国并未设立专门负责罕见病用药审评机构，罕见病用药被淹没在待审评的积压大军中，审批效率也就无从提高。
截至2015年8月，在FDA批准的421种罕见病产品，EMA批准82个罕见病产品，其中114种在中国获批，92个批准有罕见病适应症（其中有68个已核准具有FDA/EMA批准的罕见适应症，29个是罕见肿瘤相关产品，包括靶向治疗/化疗产品用于恶性肿瘤罕见亚型的药物）。
3.4 天价孤儿药
在EvaluatePharma公布的《2013年价格最高的药品TOP20榜单》中，孤儿药占据了17席。其中，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物Soliris更是以高达$ 536,629/人/年的价格排在了榜首。
如此天价的孤儿药即使引进国内市场，谁又该来为此买单呢？
我国从2015年6月1日起取消绝大部分药品政府定价，药品实际交易价格将主要由市场竞争形成，但在国家的政策、救治机制不完善的多重因素作用下，孤儿药在我国的价格普遍偏高。
然而，在罕见病救治机制相对较成熟的青岛上海等地，即使罕见病治疗费用报销比例高达85%，个人仍需自费60万元左右，这对于绝大多数人来说依旧是天文数字。因此，如果仅仅依靠基本医疗保险实现罕见病保障是不现实的。
从欧美等发达国家的经验来看，单一体系解决问题对政府提出了很高要求，至少要做到筹资程度高，管理水平足够强，相对而言，建立和完善多层次的保障体系更符合当前我国国情。
四、展望
随着公众对罕见病的进一步了解，基因检测技术的飞速发展，各个地区正在从不同角度积极探索解决罕见病，社会团体、学术团体也正在逐步建立和推动罕见病事业的发展，相信随着经济发展水平越来越高，组织建设越多，能够解决的问题也会越来越多。
