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法布里病(Fabry病，FD)，又称“Anderson-Fabry病”(Anderson-Fabry disease，AFD)，1898年分别由两位皮肤科医生WilliamAnderson(德国)和Johannes Fabry(英国)最早报道，由此得名，该病是一种罕见的x伴性遗传的溶酶体贮积病(lysosomal storage diseases，LSD)。

一、病因及发病机制

法布里病是由位于X染色体的GLA基因缺陷导致其编码的半乳糖苷酶(α-Gal A)功能缺乏造成的。位于Xq22区域的GLA基因，由1290对碱基对组成，包含7个外显子，编码由429个氨基酸构成的多肽，最后产生由398个氨基酸所组成的α-Gal A酶单体，α-Gal A酶由两个单体组成。

截止至2005年，超过653种不同的GLA基因突变被发现。主要种类包含354个错义突变和无义突变、28个剪接突变、74个小缺失突变及29个小插入突变等。根据基因表现型(genotype)可分为典型、非典型、新型及迟发型心脏变异型等四大类型。

GLA基因突变导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL3)和相关的鞘糖脂逐渐堆积在小血管壁内皮细胞、神经细胞、背根神经结、肾小球细胞、肾小管上皮细胞及心肌细胞。GL3在人体各器官、组织如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、神经、肺等大量贮积，最终引起一系列脏器病变。

典型的FD临床表现，包括全身弥漫性角化性血管瘤、少汗症、感觉异常性外周神经痛、肾小球病变及肾衰竭、眼病变、心肌病变及心室衰竭等，最终进展为肾衰竭、心脏衰竭或中风。自出生GL3等代谢产物即在各组织及器官沉积，往往在儿童至青少年时期出现临床症状，并随病程进展而逐渐加重，许多患者尤其是男性患者常在中青年死于严重的肾功能衰竭或心脑血管并发症，男性患者平均生存期较健康人群短20年，女性患者平均生存期则缩短约10年，其诊断主要是在临床表现的基础上通过病理检查、酶学测定和α-Gal A基因检测得以确诊。

根据最新新生儿筛查研究（每项研究至少包含30000名新生儿），意大利西北部男性新生儿中FD患病率为1/3100，奥地利男性新生儿中FD患病率为1/3000，台湾男性新生儿中FD患病率为1/1300，华盛顿州（美国）男性新生儿中FD患病率为1/7800，密苏里州（美国）男性新生儿中FD患病率为1/1500，明显高于此前预期。

国内大陆地区尚无人群发病率统计数据，有报道在终末期肾功能衰竭透析患者中法布里病的患病率为0.12 %，有研究者在52例肥厚型心肌病患者中发现2例法布里病患者，患病率为1.92 %。

二、临床表现及诊断

1、典型FD症状

(1) 皮肤：多发性角化性血管瘤，通常位于病患的肚脐至大腿之间，自儿童时期开始变得明显。有研究显示，高达50 %男性病患及40 %女性病患在18岁前被诊断存在弥漫性角化性血管瘤。

(2) 周围神经系统：自儿童期至青少年期开始出现阵发性发作的针刺样神经痛，感觉异常性神经痛，约有70 %~80 %病患有此症状。这种神经痛通常自掌跖发作，向近心端放散传导。另一特征则是因GL3堆积在汗腺细胞内，导致少汗。患者常因上述二项症状导致无法运动。有一欧洲研究发现35位欧洲儿童及青少年FD患者中93 %男性及25 %女性存在少汗症。

(3) 中枢神经系统：最常见症状为缺血性中风，有研究显示高达27 %的FD患者在早发性缺血性中风。其它常见症状包括半身不遂、白质病变、晕眩、眼震和注意力缺乏。有研究显示：男性FD病患大约自33.8岁，女性FD病患大约自40.3岁开始出现中枢神经系统的症状，病情严重者，男性病患的病死率高达55 %，女性病患为40 %。

(4) 心脏：因GL3堆积在心肌细胞内，引起心肌、瓣膜及传导系统出现器质性及功能性的障碍，进而导致左心室肥大或肥厚性心肌病。男性FD病人约在30岁，女性FD病人约在40岁时出现肥厚性心肌病。

(5) 肾脏：FD患者大约在4~16岁出现微量GL3物质，而后逐渐恶化出现蛋白尿，最后约在50岁左右发生慢性肾衰竭。据2010年来自西班牙的研究统计，182个血液透析者中有1人是未被诊断的FD患者。

(6) 眼：大约60 %的FD患者均会出现角膜病变，为FD标记性损害，虽不致失明，但可做为诊断及预防评估的指标。

(7) 其它症状：一项德国的研究显示，耳鸣通常在FD患者的成年期发作。大约有50~70 %的FD患者有胃肠症状，有些甚至出现骨骼、生殖及内分泌等系统的相关症状。

2、FD心脏及肾脏变异型

近20年，发现FD可分为典型及非典型两大类，非典型FD又包括迟发心脏及肾脏变异型，特征为患者体内有较高的α-Gal A酶活性，临床症状轻微，往往不能早期诊断。近年来，有研究显示FD心脏变异患者常在在50至80岁左右出现类似特发性肥厚型心肌病症状，即左心室肥大、瓣膜异常及心律不齐等吲。上述异常均源于GL3堆积在心肌细胞、传导系统细胞、瓣膜上的纤维母细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等。有研究发现男性左心室肥大或肥厚性心肌病变患者中，有1~4 %被证实漏诊的FD心脏变异型患者。绝大部分男性患者和极少部分女性患者为经典型，大部分女性患者为迟发型。法布里病各型的临床表现如表1。

表1法布里病各型的临床表现

由于α-Gal A底物GL3的沉积是一个渐进的过程，因此法布里病的临床表现也随着年龄的变化而有所不同 (表2)。

表2法布里病临床进展

3、实验室检查

（1）α-Gal A酶活性检测：最为简易快速，可采取外周血白细胞、血浆、血清或培养的皮肤成纤维细胞等。在男性患者中，该酶的活性常明显下降，故男性患者可通过酶活性检测确诊，而约30 %的女性患者的酶活性可在正常范围，故而对于女性患者不能单纯靠酶活性作出诊断。此外，干纸片法检测外周血α-Gal A酶活性的建立有助于高危人群筛查和家系成员的调查。

（2）病理检查：有助于法布里病诊断，可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织。光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应的组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经束衣细胞以及皮肤的汗腺等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为法布里病特征性病理表现。

（3）血、尿GL3和血浆脱乙酰基GL3(1yso—GL3)测定：自2005年来相继发现血、尿GL3检测可作为法布里病的一项生化诊断指标，法布里病男性患者血、尿GL3均明显高于健康人，部分女性患者血、尿GL3可高于健康人，较酶活性检测其敏感性高。研究结果显示血浆lyso—GL3检测的敏感性较血、尿GL3更高，尤其对于法布里病女性患者。

（4）基因检测：是诊断的金指标，尤其无病理检查的女性杂合子患者，可提取外周血DNA或RNA、或提取头发毛囊DNA进行GLA基因检测。

诊断需结合临床表现、实验室检查、家族史综合判断，确诊需依靠酶学检查和基因检测。

法布里病常为多器官、多系统受累，应注意鉴别诊断（表3）。

表3法布里病的鉴别诊断

三、治疗

法布里病的治疗包括疾病特异性治疗和非特异性治疗。理想的治疗方案是结合特异性和非特异性治疗，且有涉及多专业的有经验的医师定期随访。

1、非特异性治疗：非特异性治疗主要针对各脏器受累情况给予相应的处理，所有非特异性治疗均来自于临床经验，非随机对照研究（表4）。

表4 法布里病患者的非特异性治疗

2、特异性治疗

（1）酶替代治疗：即利用基因重组技术体外合成α-Gal A替代体内缺陷的酶治疗法布里病。多个随机对照及开放扩展临床试验结果均显示重组人类α-Gal A替代治疗法布里病可减少患者细胞内GL3的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，从而改善患者的生活质量和预后。

酶替代治疗主要药物不良反应有输注反应(皮疹、头痛、腹痛、发热、甚至休克等)，但输注反应通过对症治疗一般能得到有效缓解。部分患者在治疗过程中出现抗α-Gal A的特异性IgG抗体。目前，已上市的酶补充疗法药物有两种，分布为：α-半乳糖苷酶(agalsidase alfa; Replagal，Shire)，来源于人类细胞株(human cell line)；β-半乳糖苷酶(agalsidase beta; Fabrazyme，Genzyme; Fabagal, ABXIS)，来源于中国大鼠卵巢细胞株(Chinese hamster ovary cell line)。

（2）酶增强治疗：一种新的特异性治疗。部分基因突变可导致蛋白分子折叠异常从而影响酶活性，药物性分子伴侣可促进突变蛋白正确折叠、提高酶活性。Migalastat (Galafold, Amicus)是目前唯一上市的药物性分子伴侣。Galafold研究结果显示其可提高部分突变患者的酶活性，且具有很好的安全性， 缺点是该治疗对突变有选择性，仅在35 %至50 %的患者群体中发生潜在的疗效。

参考文献

[1] 中国法布里病专家协作组(2013). 中国法布里病(Fabry病)诊治专家共识.

[2] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference (2016). Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease.

[3] 中国医科大学博士论文(2012). 台湾华人法布里病分子遗传学研究.