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1、 尿路上皮细胞

集合管、肾盏、肾盂、输尿管、膀胱及尿道的粘膜在胚胎发育属于同一来源，总称为“尿上皮”。由于肾盂、输尿管及膀胱均为移形上皮（transitonal epithelium又名变移上皮，其细胞形态和层次可随所在器官的收缩或舒张而变化，故而得名），其肿瘤的病因、病理相似，可同时或先后在不同部位发生肿瘤。

2、 尿路上皮细胞癌概述

2.1尿路上皮细胞癌的分类

约占膀胱癌的90%，分化程度不同，包括从分化良好的乳头状非浸润性癌到高度未分化的浸润性癌。肾盂肿瘤发生率占肾脏肿瘤的5%~13.6%，占尿路上皮的5%。

2.2尿路上皮细胞癌的病因

尿路上皮衬在肾盏及肾盂上暴露于许多尿中潜在致癌因子。排泄的致癌因子可能在尿中被水解酶激活，而在泌尿系统中产生致癌作用。与环境、职业、吸烟、感染、慢性炎症、结石、盆腔照射、细胞毒化疗药物等有关。现认为25%～27%膀胱癌与职业有关，有1/2男性和1/3女性与吸烟有关。

2.3 膀胱癌的流行病学

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全球第九大常见恶性肿瘤。膀胱癌在中国其发病率和死亡率均占泌尿系肿瘤的首位。据统计，仅2015年美国就有新发膀胱癌患者74 000例。近年来我国膀胱癌的发病率逐年升高，尤其是 45 岁以上人群。1990年膀胱移行细胞癌的发病率，男性2.88/10万，女性0.8/10万，分别占全身恶性肿瘤的10%和4%，列第4位及第8位。世界各国膀胱癌的发病率相差可达10倍之多，西欧和北美最高，东欧和一些亚洲国家比较低，英国、澳大利亚、新西兰人的遗传学相似，膀胱移行细胞癌发病率也相似。埃及血吸虫引起膀胱移行细胞癌在埃及占全部癌的18%。台湾地区移行细胞癌可能与周围血管“黑脚病”有关。膀胱移行细胞癌和性别年龄关系密切发病率男性比女性高2～10倍；60岁以后发病率高，可能因为环境的致癌因素要等待比较长的时间。膀胱移行细胞癌很少在40岁以前发病，而年轻人膀胱癌常为分化良好的乳头状移行细胞癌，治疗后也很少复发。

3、 膀胱移形上皮细胞癌的诊断

3.1 临床表现

主要症状为血尿。几乎所有病人均有血尿发生，其中约85%为第一症状，大多数为肉眼血尿，但镜下血尿常出现于肉眼血尿之前，病变之早期。肉眼血尿的特点为无痛性，多为全程血尿，也可表现为排尿初期或终末血尿，呈现间歇性发生，也可持续存在，间隔时间由数天至数月不等，一般早期间隔时间较长，随病情发展逐渐缩短间隔期。血尿的程度依出血量多少，表现为洗肉水样伴有不规则或片状血块，甚至大量血块充满膀胱。一般肿瘤的大小与血尿程度呈正比出血严重者可发生失血性贫血，也有肿瘤不大，反复出血而引起贫血者。膀胱刺激症状，即尿频、尿急尿痛，为膀胱癌的另一主要症状，约占膀胱癌起始症状的10%左右。癌肿损害膀胱防御感染的功能，而且癌肿类似膀胱内异物，妨碍感染消除故40%的膀胱癌伴有尿路感染广泛原位癌或浸润癌可首先出现明显的膀胱刺激症状，甚至发生急迫性尿失禁，耻骨上区、阴茎及会阴部疼痛。癌肿位于膀胱颈部或浸润颈部，癌组织大块坏死脱落或巨大癌肿使膀胱容量缩小或伴有结石等均可引起膀胱刺激症状。凡有膀胱刺激症状或排出过“腐肉”的膀胱癌，多属晚期或浸润性，预后不良。膀胱颈部或累及颈部及前列腺的癌肿、颈部附近带蒂癌肿及大块坏死脱落的癌组织均可阻塞颈口而出现排尿困难晚期发生下肢水肿、盆腔肿块，咳嗽、胸痛等转移症状及消瘦、贫血等恶病质症。

3.2检查

3.2.1 实验室检查

Ø  脱落细胞学检查 

方便易行可多次重复。但早期肿瘤阳性率较低。

①流式细胞检查：该方法能测定肿瘤DNA含量非整倍体细胞数，对原位癌及高期高级肿瘤的诊断准确率较高，可达90%。

②吖啶橙试验：肿瘤细胞以吖啶橙荧光素浸染，荧光显微镜观察，能显示出细胞内核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)量变图像，亦能显示细胞的形态结构有助于判断肿瘤细胞及其活力状态。

Ø  肿瘤标记物 

①膀胱移行细胞癌抗原(BTA)： BTA检测存在一定的假阳性和假阴性，不能独立用于确诊膀胱癌。另外，BTA试剂价格昂贵，难以全面推广使用。

②Lewis X抗原检测：Lewis X是一种ABO血型相关抗原，在正常尿路上皮中不存在该抗原，而5%～89%的移行细胞癌可检出Lewis X，且与肿瘤的分级无关。

③核基质蛋白22(nuclear matrix protein22，NMP22)：NMP22是核有丝分裂器蛋白，膀胱移行细胞癌细胞内NMP22是正常细胞的25倍以上诊断膀胱癌的敏感性为48%～90%，特异性为70%～92%NMP22对高级、高期膀胱癌敏感性较高，在无结石、炎症等情况下，可用于随访监测。

④纤维蛋白/纤维蛋白降解产物(fibrin degradation productsFDP)：用快速免疫检测法测定尿中FDP诊断膀胱癌的敏感性为68%对T2～T4期膀胱癌的敏感性更是高达100%。

⑤玻璃酸酶检测hyaluronidase,HAase：玻璃酸酶是一种细胞外降解基质透明质酸的内源性糖苷酶，在肿瘤进展中起重要作用。应用凝胶技术检测G2、G3级膀胱癌尿液中玻璃酸酶活性，敏感性达92%～100%。

⑥端粒酶活性(telomerase)：端粒是位于染色体末端的保护性结构，随细胞分裂逐步缩短，直至细胞死亡端粒酶的作用就是延长端粒，现已发现多种肿瘤细胞中端粒酶活性增强。该法诊断包括低级、低期肿瘤在内的膀胱癌敏感性可达91%。

3.2.2 其他辅助检查

Ø  影像学检查

B超：①经腹途径最常用，可以获得肿瘤的大小、数目、位置和基底部宽窄的基本图像，对A期和C期的鉴别提供依据。具有操作简便无痛苦、可重复进行的优点。由于骨盆限制了声波脉冲的传导，且受腹壁厚薄、瘢痕肠道气体和癌肿出血等因素的影响，确诊率相对较低。该检查对膀胱癌术前临床分期与术后病理学检查结果的符合率高达90%～94%。缺点是对肿瘤浸润较深及膀胱周围盆腔脏器的情况显示不足。

IVU：同时可明确上尿路情况，肿瘤较大者在膀胱区可发现充盈缺损。

CT、MRI：CT是对于膀胱癌的诊断和临床分期最准确的无创性检查，除了可以确定肿瘤的大小及在膀胱壁浸润的深度外，还可提供关于盆腔及腹膜后淋巴结有无转移、肝或肾上腺有无转移的信息。对膀胱憩室内癌与膀胱壁内癌的诊断有特殊意义。增强CT及螺旋CT扫描可增加分期的准确性。MRI可提供多种断面的影像，因而可以提供更好的局部解剖结构关系。但在临床分期方面并不比CT有更强的优越性。

膀胱镜检查：是确诊膀胱移行细胞癌最重要的方法。可以明确有否肿瘤及数目、大小形态蒂的部位等情况，并可进行活检。

4、 膀胱移形细胞癌的免疫治疗

膀胱移行细胞癌生物学特性差异很大，治疗的方法也很多，但基本治疗方法仍为手术，放疗、化疗和免疫治疗等居辅助地位。但术后复发和进展率很高，大约78% 的患者会在在 5 年内复发。膀胱癌的生存率与肿瘤分期、病理类型和诊断时间有关，IV 期膀胱癌的 5 年生存率仅为 15%。免疫治疗用于尿路上皮细胞癌的临床信息如下：

Ø   KEYNOTE-045试验的结果证实，在初次化疗后接受PD-1抗体派姆单抗(Keytruda)治疗的晚期尿路上皮癌患者的生存期相较于替代化疗方案显着延长。III期研究对铂类化疗后尿路上皮癌复发或进展的患者进行了随机分配，分别接受PD-1抗体派姆单抗(Keytruda)治疗或研究者选择的紫杉醇(paclitaxel)，多西他赛(docetaxel)或长春氟宁化疗(vinflunine chemotherapy)。22.5个月的随访结果显示， PD-1抗体派姆单抗(Keytruda)治疗患者的总体生存期（OS）与替代化疗方案相比有约3个月优势（中位生存期分别为 10.3 月和7.4 月），中期分析之后，风险比[HR]从0.73下降到0.70（P = 0.0003）。中位无进展生存期无显着性差异（Keytruda组为2.1个月，对照组为3.3； HR为0.96; P = 0.32）。

Ø    Ø   Opdivo治疗转移性尿路上皮癌（mUC）新适应症的获批，是基于一项II期临床研究CheckMate-275的数据。该研究是一项单组研究，在270例含铂化疗期间/化疗后或接受含铂新辅助治疗/辅助治疗一年内病情进展的铂难治、转移性或不可切除性尿路上皮癌（mUC）患者中开展，其中PD-L1表达≥1%的患者比例为46%。数据显示，患者接受Opdivo治疗后，确认的客观缓解率（ORR）为19.6%（95% CI：15.1-24.9，n=53/270）、完全缓解率（CRR）为2.6%（n=7）、部分缓解率（PRR）为17%（n=46）；中位无进展生存期为2个月（95%Cl：1.87-2.63），中位总生存期为8.74个月（95%Cl：6.05-不可估计）。研究中，在PD-L1表达组和不表达组均观察到了缓解，PD-L1表达水平较高的患者中观察到了较高的ORR和CRR，具体为：PD-L1表达≥1%的患者组（n=124）中，确认的ORR为25.0%（95% CI:17.7-33.6，n=31），确认的CRR为4.8%（n=6）；PD-L1表达＜1%的患者组（n=146）中，确认的ORR为15.1%（95% CI:9.7-21.9，n=22），确认的CRR为0.7%（n=1）。安全性方面，该研究中Opdivo的安全性与该药在其他类型肿瘤中的安全性保持一致。接受Opdivo治疗的270例患者中，54%经历了严重不良事件（SAE）。发生率＞2%的最常见严重不良事件包括：尿路感染、败血症、腹泻、小肠梗阻、全身健康恶化。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括：疲劳（46%）、骨骼肌疼痛（30%）、恶心（22%）、食欲下降（22%）。总体上，Opdivo治疗相关不良事件导致的停药率为17%，发生4例治疗相关死亡病例。

Ø   Ø    IMvigor210是一项开放标签、多中心、单组II期临床研究，评估了Tecentriq用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的疗效和安全性。研究中，患者纳入了2个队列：队列1为既往未接受治疗以控制局部晚期或mUC病情的患者，以及不适合顺铂化疗方案的患者；队列2为含铂化疗治疗期间或治疗后（二线或多线）病情进展的患者。主要终点是是总缓解率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、安全性。PD-L1表达采用免疫组化试剂盒（IHC）进行评价。总缓解率（ORR）为24%（n=28），7%（n=8）实现完全缓解（CR），中位随访持续时间14.4个月时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，75%的缓解者在分析时继续对Tecentriq治疗表现缓解，12个月里程碑总生存（OS）率为57%。15%的患者接受Tecentriq治疗经历严重（3和4级）治疗相关不良事件，6%的患者因不良事件停药，35%的患者因不良事件导致剂量干预。治疗相关不良事件发生率为66%。1例5级治疗相关不良事件（脓毒症，或血液感染），6%患者经历3-4级免疫介导的不良事件。队列2（既往接受含铂化疗治疗）更新数据：总缓解率（ORR）为16%（n=49）,7%（n=21）实现完全缓解，中位随访持续时间17.5个月时，中位缓解持续时间尚未达到，中位总生存期（OS）为7.9个月，12个月里程碑总生存率为37%。17%患者接受Tecentriq治疗经历严重（3和4级）治疗相关不良事件，3%的患者因不良事件停药，31%的患者因不良事件导致剂量干预。治疗相关不良事件发生率为70%。3例5级治疗相关不良事件（肠梗阻，脓毒症[血液感染]，脑出血）。