阿尔兹海默研究进展（作者：张伟光）
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。全球有超过３５００万AD患者，而据世界卫生组织( WHO) 估计，到2050 年AD 患者将接近1. 14 亿［1］给社会造成了巨大的经济压力［2］。我国65岁以上的老人患病率达6.6％以上，年龄每增加5岁，患病率增长一倍。Meta分析结果显示，增龄、抑郁、遗传、心脑血管因素（如高血压、糖尿病、肥胖等）能增加AD的发病风险［3］。
阿尔兹海默病主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及脑皮层和海马区神经细胞减少［4］。根据发病年龄和家族聚集性AD可分为早发性AD和迟发性AD，家族性（FAD）和散发性（SAD）。
1.1 记忆障碍
逐渐发生的记忆障碍(memory impairment)或遗忘 是AD的重要特征或首发症状。
1.1.1 近记忆障碍明显
患者不能记忆当天发生的日常琐事，记不得刚做过的事或讲过的话，忘记少用的名词、约会或贵重物件放于何处，易忘记不常用的名字，常重复发问，以前熟悉的名字易搞混，词汇减少。远事记忆可相对保留，早年不常用的词也会失去记忆。Albert等检查病人记忆重要政治事件日期和识别过去及当前重要人物的照片，发现记忆丧失在某种程度上包括整个生命期。
1.1.2 Korsakoff遗忘状态
表现为近事遗忘，对1～2min前讲过的事情可完全不能记忆，易遗忘近期接触过的人名、地点和数字，为填补记忆空白，病人常无意地编造情节或远事近移，出现错构和虚构，学习和记忆新知识困难，需数周或数月重复，才能记住自己的床位和医生或护士的姓名。检查时重复一系列数字或词，即时记忆常可保持，短时和长时记忆不完整，但仍可进行某些长时间建立的模式。
认知障碍(cognitive impairment) 是AD的特征性表现，随病情进展逐渐表现明显。
1.2.1语言功能障碍
特点是命名不能和听与理解障碍的流利性失语，口语由于找词困难而渐渐停顿，使语言或书写中断或表现为口语空洞、缺乏实质词、冗赘而喋喋不休；如果找不到所需的词汇，则采用迂回说法或留下未完成的句子，如同命名障碍；早期复述无困难，后期困难；早期保持语言理解力，渐渐显出不理解和不能执行较复杂的指令，口语量减少，出现错语症，交谈能力减退，阅读理解受损，朗读可相对保留，最后出现完全性失语。检查方法是让受检者在1min内说出尽可能多的蔬菜、车辆、工具和衣服名称，AD患者常少于50个。
1.2.2 视空间功能受损
可早期出现，表现为严重定向力障碍，在熟悉的环境中迷路或不认家门，不会看街路地图，不能区别左、右或泊车；在房间里找不到自己的床，辨别不清上衣和裤子以及衣服的上下和内外，穿外套时手伸不进袖子，铺台布时不能把台布的角与桌子角对应；不能描述一地与另一地的方向关系，不能独自去以前常去的熟悉场所；后期连最简单的几何图形也不能描画，不会使用常用物品或工具如筷子、汤匙等，仍可保留肌力与运动协调。系由于顶-枕叶功能障碍导致躯体与周围环境空间关系障碍，以及一侧视路内的刺激忽略。
1.2.3 失认及失用
可出现视失认和面容失认，不能认识亲人和熟人的面孔，也可出现自我认识受损，产生镜子征，患者对着镜子里自己的影子说话。可出现意向性失用，每天晨起仍可自行刷牙，但不能按指令做刷牙动作；以及观念性失用，不能正确地完成连续复杂的运用动作，如叼纸烟、划火柴和点烟等。
1.2.4计算力障碍
常弄错物品的价格、算错账或付错钱，不能平衡银行账户，最后连最简单的计算也不能完成。
抑郁心境，情感淡漠、焦虑不安、兴奋、欣快和失控等，主动性减少，注意力涣散，白天自言自语或大声说话，害怕单独留在家中，少数病人出现不适当或频繁发笑。
部分病人出现思维和行为障碍等，如幻觉、错觉、片段妄想、虚构、古怪行为、攻击倾向及个性改变等，如怀疑自己年老虚弱的配偶有外遇，怀疑子女偷自己的钱物或物品，把不值钱的东西当作财宝藏匿，认为家人作密探而产生敌意，不合情理地改变意愿，持续忧虑、紧张和激惹，拒绝老朋友来访，言行失控，冒失的风险投资或色情行为等。
贪食行为，或常忽略进食，多数病人失眠或夜间谵妄。
检查可见早期患者仍保持通常仪表，遗忘、失语等症状较轻时患者活动、行为及社会交往无明显异常；严重时表现为不安、易激惹或少动，不注意衣着，不修边幅，个人卫生不佳；后期仍保留习惯性自主活动，但不能执行指令动作。通常无锥体束征和感觉障碍，步态正常，视力、视野相对完整。如病程中出现偏瘫或同向偏盲，应注意是否合并脑卒中、肿瘤或硬膜下血肿等，疾病晚期可见四肢僵直、锥体束征、小步态、平衡障碍及尿便失禁等，约5%的患者出现癫痫发作和帕金森综合征，伴帕金森综合征的患者往往不能站立和行走，整天卧床，生活完全依靠护理。
2 AD 的发病机制
2.1 β- 淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)与AD 的关系
Aβ 是一种大的跨膜蛋白，与淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)关系密切。当APP 基因突变时，APP能被β 分泌酶切割形成Aβ，其特征是能很快聚合形成不溶性高分子聚合物，参与老年斑(senile plaques，SP)的形成。而SP 的形成、神经原纤维缠结、磷酸化tau 蛋白的变异型正是AD 的标志[5]。 Aβ 沉积导致老年斑及tau 蛋白高度磷酸化及慢性炎性反应的形成，最终引起神经元功能的减退，进而导致痴呆［6］。大量的研究结果证实，β淀粉样蛋白( amyloidbeta protein，Aβ) 在脑内的沉积可引起神经元变性死亡，特别是聚合成纤维形式Aβ 对神经细胞毒性作用较强，作用最强的毒性片段为Aβ25 -35［7］。研究表明，过量的淀粉样蛋白毒性作用和对神经元损伤在AD 发病中起主要作用［8］。
2.2 Tau 蛋白学说
细胞外大量老年斑的形成及细胞内神经原纤维缠结( neurofibrillary tangles，NFTs) 是AD 特征的病理改变［9］。异常过度磷酸化的Tau 蛋白是NFTs 最主要的成分，已有研究表示异常的Tau 蛋白大量聚集于退行性病变的神经元与AD 病人的病程进展呈正相关［10］。由此可见Tau 蛋白在细胞内大量聚集是导致AD 病人发病并进一步促进疾病发展的关键因素。
2.3基因突变学说
有研究证明5% 的AD 患者为家族性阿尔茨海默病(FAD)。位于21 号染色体上的上的APP 基因，位于19 号染色体上的载脂蛋白E(ApoE) 基因，以及分别位于14、1 号染色体上的早老素蛋白1 基因（PS-1) 和早老素蛋白2 基因（PS-2）均与AD 的发病有着密切的联系[11]。其中β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因的突变占主体部分，APP 基因突变导致β 淀粉样蛋白（Aβ）的产生增加从而引起AD 的病理改变与特征性临床表现[12]。而早老素PS 是γ 分泌酶复合物中有催化活性的成分，发生突变后的表达产物可影响APP 的水解，进而增加Aβ 的含量。发生突变的PS 基因也会协助Aβ 使细胞内钙离子含量升高，产生更多的氧自由基，降低线粒体电位，最终诱发AD[13]。
2. 4炎症学说
AD的炎症假说属于AD发病机制的一个小分支，因为它对AD的发病影响是建立在其他假说的基础之上的。近年来，炎症反应与AD 的关系被越来越多的人研究。AD 的发病机制与炎症因子的联系也十分密切。在β 淀粉样蛋白诱导下小胶质可以刺激促炎因子的合成和分泌，白细胞介素1、白细胞介素6 和肿瘤坏死因子α 的分泌增加，形成慢性炎症反应，导致神经元的损伤，加重AD 的进展。
2.5 胆碱能损伤学说
胆碱能神经丢失学说是目前最被认可的AD 的发病机制。乙酰胆碱(Ach) 是神经递质的一种，在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化下，由胆碱和乙酰辅酶A 合成，与Ach 受体结合后传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶(AchE) 水解成胆碱和乙酸。ChAT 和AchE 活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节神经生长因子（NFG）的合成与释放。中枢神经胆碱能递质保证了学习和记忆功能的正常进行。在患者尸检中发现老年脑和老年性痴呆患者皮质的乙酰胆碱(Ach) 的含量显著下降，胆碱能神经元明显减少。当Ach 减少时，NFG 释放减少，使其营养作用得不到发挥，导致Aβ 的沉积和NFT形成，产生恶性Aβ 毒害的循环。目前抑制AchE 活性的药物被广泛应用于AD 的治疗中，并取得了显著的效果。
2.6内分泌失调学说
近年来逐渐有研究表明，雌激素、胰岛素和甲状腺激素等内分泌失调也与AD 的发病密切相关。研究显示AD的女性患者明显高于男性，这或许与女性绝经后的雌激素水平下降有关。雌激素替代疗法具有防治AD 的作用，但因雌激素替代治疗有很多副作用，所以使用雌激素替代疗法防治AD 存在争议。
2.7 血管因素与AD
血管因素与AD 近年来流行病学及临床影像学证据提示，血管性危险因素与AD 发病之间存在相关性。有证据表明，在部分患者中存在显著的AD 与脑血管病的叠加。常见的血管性危险因素如高血压、高血糖、高血脂、动脉粥样硬化、高同型半胱氨酸血症等［14-15］均可增加AD 的发病风险。此外，脑血管病事件如短暂性脑缺血发作( transient ischemic attack，TIA)可显著促进AD 症状的恶化
3 临床分期
主要表现为学会新知识有障碍，远期回忆能力有损害。视空间技能损害表现为图形定向障碍，结构障碍。语言障碍表现为列述一类名词能力差，命名不能。人格障碍表现为情感淡漠。偶有易激惹或悲伤。运动系统正常。EEG和CT检查表现均正常。
记忆力障碍表现为近及远记忆力明显损害。视空间技能损害表现为构图差。空间定向障碍。语言障碍表现为流利型失语。计算力障碍表现为失算。运用能力障碍表现为意想运动性失用。人格障碍表现为漠不关心，淡漠。运动系统表现为不安，EEG表现为背景脑电图为慢节律，CT表现为正常或脑室扩大和脑沟变宽。
此期表现为智能严重衰退，运动功能障碍表现为四肢强直或屈曲姿势，括约肌功能损害表现为尿、便失禁。EEG表现为弥散性慢波，CT表现为脑室扩大和脑沟变宽。
4 老年性痴呆的预防
4.1智力训练
勤于动脑，以延缓大脑老化。有研究显示，常用脑，常做有趣的事，可保持头脑灵敏，锻炼脑细胞反应敏捷度，整日无所事事的人患痴呆症的比例高。老年人应保持活力，多用脑，如多看书，学习新事物，培养多种业余爱好，可活跃脑细胞，防止大脑老化。广泛接触各方面人群，对维护脑力有益。和朋友谈天，下棋等，都可激荡脑力，刺激神经细胞活力...
4.2 精神调养
注意保持乐观情绪，应节思虑、去忧愁、防惊恐，要宁静无惧，恬淡虚无，与世不争，知足常乐，清心寡欲。做到外不受物欲的诱惑，内不存情感的激扰。这样气血调和，健康不衰。注意维持人际关系，避免长期陷入忧郁的情绪及患上忧郁症，避免精神刺激，以防止大脑组织功能的损害。另外，家庭和睦可以保持心情愉快，能增强抗病能力。
4.3 体育锻炼
许多人都知道，运动可降低中风几率。事实上，运动还可促进神经生长素的产生，预防大脑退化。实践证明，适当的体育锻炼有益于健康，如坚持散步、打太极拳、做保健操或练气功等，有利于大脑抑制功能的解除，提高中枢神经系统的活动水平。但要循序渐进，量力而行，持之以恒，方可达到理想效果。除整体性全身活动外，尽量多活动手指。
4.4 起居饮食
起居饮食要有规律，不能变化无常。一般应早睡早起，定时进食，定时排便，注意保持大便的通畅。在膳食上，一般要注意以下几点： ① 强调做到“三定、三高、三低和两戒”，即定时、定量、定质，高蛋白、高不饱和脂肪酸、高维生素，低脂肪、低热量、低盐和戒烟、戒酒。②避免使用铝制饮具。③补充有益的矿物质。
5 治疗
阿尔兹海默是一个缓慢发展的疾病，“确诊”后，病人存活时间8-10年，最长达20 年。 目前没有办法治疗或延缓老年痴呆症的发展。全世界有成千上万的人在研究老年痴呆症的诊治，尚没有突破性进展。 不过，也有一些发现或许对某些病人有帮助：
5.1 用于缓解症状的药物：
5.1.1胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors，ChEI)
乙酰胆碱(acetycholine，Ach)是人体内的一种神经递质，中枢胆碱能系统与记忆、学习关系密切。乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors，AChEI) 对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的可逆性抑制，使Ach 在突触间积累，达到治疗AD 的效果。美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的3种ChEI分别是多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明。 他克林虽然是首个获批的同类药物，但由于严重肝毒性的相关报道，目前已从美国市场撤出。
利凡斯的明(rivastigmine)是一种脑选择性ChEI，一项多因素随机开放性试验表明联用利凡斯的明与美金刚可改善APOE4 等位基因携带的AD 患者的认知功能效果，且较单用利凡斯的明的效果更好(p<0.001)，而对APOE4 等位基因非携带者而言，二者无明显差别，推测美金刚可能参与了APOE4 等位基因靶点的调控，但其具体机制有待进一步研究。
多奈哌齐(donepezil) 也是一种ChEI，可以部分改变Aβ25~35 诱导的细胞活性，这种现象可以被蛋白激酶C(PKC)抑制剂所逆转，而多奈哌齐激活的PKC 可能是一种发挥神经保护作用的机制[16]。研究表明[17]多奈哌齐、利凡斯的明和美金刚能抑制AD 患者痴呆的行为和心理症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)，而BPSD 是导致患者住院的重要原因，也是患者家属的主要负担
ChEI在改善认知功能方面的临床疗效已得到多项随机对照试验证实。所有3种药物均被批准用于轻度至中度AD，而只有多奈哌齐被批准用于治疗严重AD。此外，利斯的明还有治疗帕金森病相关轻至中度痴呆的额外适应证。ChEI也可用于治疗其他形式的痴呆，如血管性痴呆、混合性痴呆和路易体痴呆。
5.1.2 NMDA受体拮抗剂
美金刚是目前唯一获得FDA批准的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，用于中度至重度AD，通过阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤而起作用。
5.1.3 联合治疗
通常可以联合使用上述两类药物，在一项将美金刚加入稳定剂量多奈哌齐的随机对照试验中，联合治疗的临床疗效明显优于ChEI单药治疗。2014年12月，FDA批准了一种联合多奈哌齐和美金刚的胶囊制剂以治疗AD痴呆。然而自2003年以来，尚无任何针对AD的新型药物获批。
5.1.4免疫疗法
免疫因素在AD 病理改变中的作用逐渐被凸显。免疫疗法主要是减慢和清除Aβ 的堆积，分为主动免疫和被动免疫，前者往体内注射人工合成的Aβ，刺激产生抗Aβ，二者结合通过补体清除；后者可分3 步，首先增加脑内的Aβ 抗体量，其次通过抗原抗体反应使Aβ 分解，最后将脑内的Aβ 复合物清除。
5.1.5 脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor ，BDNF)
5.1.6 抗氧化剂 (Antioxidants)
例如维生素E 维生素C，a硫辛酸(alpha-lipoic acid) 和辅酶Q(coenzyme Q)。初步观察觉得似可延缓老年痴呆症的发展进程。
5.2多锻炼，勤用脑
过去认为人到成年以后脑发育成熟后，神经元就不再增加了。然而，20世纪90年代的一项令人感动的临床研究获得了新发现。参加实验的志愿捐脑者是患癌症将不久于世的病人。向其脑内注射一种能让新生神经元染色的染料。待病人过世之后，取脑做切片在显微镜下观察神经元的再生情况。这研究发现，一直到60，70岁，脑内仍然有新增加的神经元。这个发现提供了一种可能性，如果在老年阶段象锻炼身体一样不断地锻炼使用我们的脑功能，将可以刺激脑细胞增生，延长脑寿命，延缓脑功能退化。
6 阿尔兹海默药物临床研究现状
阿尔茨海默病，作为一种中枢神经系统退行性疾病，在粉状蛋白假说中被认为与贝塔淀粉样蛋白在脑内过度蓄积有关，而Solanezumab正是针对贝塔淀粉样蛋白的药物。
礼来一直对Solanezumab寄予厚望，据礼来公司称，过去20多年来在阿尔茨海默病的研究和药物开发上花费了约30亿美元。
在2016年，礼来的solanezumab可以说是竭尽全力，在失败两个三期临床后又开始了第三个针对最可能观测到疗效的中重度、粉状蛋白异常患者，并在试验中间改变临床终点，但依然没有摆脱失败命运。
2016年11月，礼来宣布，其备受关注的抗β淀粉样蛋白疗法solanezumab的第3项大型Ⅲ期EXPEDITION3没有达到主要临床终点，宣告失败。
百健的粉状蛋白抗体aducanumab在一个一期临床显示一定疗效，重新唤起人们对这个机理的希望。目前Aducanumab的三期临床正在进行。罗氏也重新启动了已经失败的ganetenerumab。除了默沙东，其它在研BACE抑制剂包括百健的E2609，诺华的CPN520，和礼来从阿斯列康收购的AZD3293。BACE抑制剂能抑制粉状蛋白合成，临床实验显示BACE抑制剂能降低90%的CSF淀粉状蛋白浓度，所以被寄予很高期望。
默沙东的BACE抑制剂verubecestat的失败，对粉状蛋白假说是个严重挑战。
但是，不同粉状蛋白抗体清除不同的粉状蛋白（可溶蛋白、蓄积蛋白、不同长度蛋白等），所以即使其中一种药物失败，其它药物总有理由认为自己与众不同。
到目前为止阿尔兹海默病还没有有效的治疗药物，该类药物的研究仍然任重而道远，希望人类能够早日攻克阿尔兹海默治疗难题，研发出有效的治疗药物。
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